引言
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是一种正链单股RNA冠状病毒，是2020年2月世界卫生组织命名的严重肺炎冠状病毒病（COVID-19）的原因。截至2020年12月，世界卫生组织报告的确诊病例超过7100万例，死亡人数超过160万例。SARS-CoV-2是冠状病毒家族中感染人类的第七个成员。其中，NL63-CoV，HKU1-CoV，229E-CoV和OC43-CoV通常会引起普通感冒症状，而SARS-CoV、MERS-CoV和现在的SARS-CoV-2分别是2002年和2003年SARS大流行、2012年MERS和目前COVID-19大流行的元凶。
SARS-CoV-2是一种β冠状病毒，与SARS-CoV的序列相似度接近80％，与MERS-CoV的序列相似度接近50％。与SARS-CoV类似，SARS-CoV-2结合暴露于多种细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE-2）受体上的酶域，随后被跨膜蛋白酶丝氨酸2、蛋白酶或呋喃酶裂解，可能引起SARS-CoV-2的内吞和转位进入内体，或直接将病毒包膜与宿主细胞膜融合以进入细胞。有趣的是，SARS-CoV-2的in silico建模显示与SARS-CoV的结构序列相似度达74-79％，但SARS-CoV-2表现出与ACE-2受体结合亲和力增强有关的一些差异。据推测，SARS-CoV-2的S蛋白比SARS-CoV略带正电，ACE-2结合界面具有负静电势。这种静电差异可以增强这两种蛋白之间的相互作用，促进SARS-CoV-2的高毒力。
COVID-19症状包括轻度到中度发热，咳嗽，腹泻，疲劳和呼吸困难，逐渐发展为急性呼吸窘迫综合征。除了全身症状外，患者还可能出现头痛，头晕，低味觉，嗅觉减退，肌痛，共济失调和癫痫。已有报道称，COVID-19的重症患者可能出现脑水肿，部分神经退行性变甚至脑炎。迄今为止，尚未描述SARS-CoV-2的直接神经入侵机制。然而，众所周知，冠状病毒不仅限于呼吸系统，还可以到达中枢神经系统（CNS），引起神经功能损害。
大多数β型冠状病毒已经充分证明了这种神经侵入能力，包括SARS-CoV、MERS-CoV、229E-CoV、OC43-CoV，以及HEV。
尽管SARS-CoV-2的神经入侵机制仍然未知，但考虑到其他β冠状病毒（即SARS-CoV）报告的高相似病毒序列和感染途径，可能存在类似的病原过程。
焦虑、抑郁和自杀
根据全球疾病负担2020的数据，2020年新冠疫情使重度抑郁症（MDD）和焦虑症（AD）的案例数量分别增长了27.6％和25.6％，该病症对每10万人口带来137.1个额外的残疾调整生命年（DALYs）用于MDD，116.1个用于AD。相对而言，受新冠疫情影响最大的地方是人类流动性减少和每日新冠感染率下降，而女性和20-24岁的年轻人受到的影响更为明显，许多低收入和中等收入国家也受到重大影响。此外，Zhang等人的研究发现，新冠病患者有精神症状，而检疫参与者抑郁症患病率为9.8％，焦虑水平没有明显差异。另外，疫情期间患有食物紊乱的患者也出现了相应的症状变化，其中37.5％的患者食物紊乱的症状恶化，56.2％的患者出现额外的焦虑症状，20.9％的患有精神病的患者症状加重。
新冠肺炎疫情期间，由于社交互动减少和焦虑情绪增加，自残可能性增加，而自残又是自杀的危险因素，使得自杀可能性也随之增加。由于面对面治疗受到多项限制而无法有效治疗，脆弱的个体可能会出现自杀的想法、自残或自杀行为。目前关于新冠肺炎和自残/自杀风险增加的系统证据不多，但是从病例报告中可以看出，新冠肺炎（或对此的恐惧）有可能导致先前有心理健康状况的人自杀。新冠肺炎媒体报道、青少年教育压力和经济因素等因素也可能对自杀产生影响，这些因素需要在未来的研究中进行调查。
神经侵入性途径：
尽管中枢神经系统具有多层防护，但仍有一些病毒可以感染神经元和胶质细胞，其中包括冠状病毒。一般来说，病毒感染首先发生在外周组织，然后传播到外周神经，最后进入中枢神经系统，这一过程可以解释神经学损伤（特别是脱髓鞘病）的存在。此外，还可以通过绕过外周屏障，如BBB，进入中枢神经系统。SARS-CoV-2可能会感染神经元和非神经元细胞，特别是通过ACE-2受体，并且可能会导致中枢神经系统的入侵，特别是脑干的呼吸中枢和小脑，从而导致COVID-19患者急性呼吸窘迫。此外，冠状病毒的神经入侵机制可能包括神经元的顺行和反行传播以及血源途径，体外实验证明神经元的逆行/逆向运输和经突触转移，并且可以在人脑器官内检测到SARS-CoV-2在神经元体和神经元内的存在。
经筛板路径和神经传播
SARS-CoV-2可能通过ACE2受体入侵中枢神经系统，因为ACE2受体在中枢神经系统的神经元和胶质细胞、消化和呼吸系统的上皮细胞上表达很高。ACE2受体可以在人类和小鼠大脑的多个区域表达，包括后顶叶皮质、运动皮质、黑质、嗅球、中间颞叶、固定路核和腹侧脊膜，以及神经元和星形细胞等组成中枢神经系统的关键细胞。
SARS-CoV-2可以通过多种中枢神经系统（CNS）入侵人类，包括三叉神经（CN V）、嗅觉神经（CN I）、面神经（CN VII）、舌下神经（CN IX）和迷走神经（CN X）。但目前尚未报道通过舌下神经或面神经入侵的证据。
SARS-CoV-2首先入侵周围神经末梢，然后利用突触正/反向传播进入中枢神经系统（CNS）。嗅觉神经被认为是SARS-CoV-2传播到CNS的最强候选者，因为它与嗅觉上皮紧密相连，而嗅觉上皮细胞高度表达ACE-2受体和TMPRSS2，这是病毒结合、复制和积累所必需的。最近的研究也发现，neuropilins在细胞感染力中发挥着重要作用，它可以单独促进SARS-CoV-2入侵和感染，而且与ACE-2和TMPRSS2的共表达也会显著增强这种效果。
在CNS入侵后，SARS-CoV-2可以通过筛骨筛板路径利用嗅觉上皮到嗅球，再到嗅觉神经，利用胞吞和胞吐系统进行突触转移，或者利用迷走神经传播从呼吸道粘膜传播到脑干的孤岛核和伏隔核。
而且，在COVID-19病人粪便中也检测到SARS-CoV-2，体外研究也证明了SARS-CoV-2感染人类肠上皮的能力，这也表明SARS-CoV-2可能通过肠内神经系统到达CNS。
血源性途径
血源性途径是SARS-CoV-2传播的一种可能机制。上皮屏障细胞的感染和损伤使病毒进入血液和淋巴系统，扩散到多个器官，包括大脑。针对血液循环，有两种传播机制：一种是病毒感染血管内皮细胞，通过跨膜越过血液脑屏障（BBB）进入大脑，另一种是白细胞感染并向BBB运动，这被称为特洛伊木马机制。研究发现，SARS-CoV-2病毒粒子活跃地从脑毛细血管内皮细胞外溢，这表明血液路径是SARS-CoV-2进入大脑最可能的途径。并且，MERS-CoV的对象研究表明，病毒的血液循环是在内皮细胞感染后进行的。此外，SARS-CoV-2还会引发系统性炎症反应，导致BBB显著渗透效应，并可能导致病毒和感染的免疫细胞入侵，促进进一步的炎症反应增强。另一方面，外周淋巴细胞和巨噬细胞的可能感染允许它们作为传播载体，促进通过BBB，脑膜和脉络膜。229E-CoV和SARS-CoV中研究发现，冠状病毒能够感染白细胞（主要是单核细胞/巨噬细胞），229E-CoV中还报道了趋化因子分泌的激活，而特洛伊木马机制一般涉及感染的白细胞外渗到脑膜和脑脊液中。然而，关于SARS-CoV-2感染免疫细胞的有力证据仍不清楚。
COVID-19的短期和长期神经系统表现
在住院治疗的COVID-19患者中，有多达80％的患者在疾病的急性期出现神经系统表现。
根据目前的研究，当有合适的条件存在时，病毒感染可以在人体内传播，并影响外周神经系统（PNS）和中枢神经系统（CNS）。尽管冠状病毒主要与上、下呼吸道疾病有关，但其特殊的神经侵入潜力和明显的神经系统影响也不可忽视。此外，呼吸窘迫造成的缺氧和大脑代谢紊乱，以及随后的神经系统表现也在讨论之中。
短期表现：COVID-19患者出现一些CNS和PNS的并发症，从轻微到致命，最常见的神经症状大多是短期的非特异性症状，例如嗅觉和味觉丧失、头痛、乏力、肌痛和头晕。中重度病例发展成急性脑血管疾病、意识障碍和骨骼肌损伤。实际上，这些表现可以被认为是CNS中病毒直接作用的结果。
长期表现：无论恢复后免疫反应是否持续，患者可能会出现神经障碍，包括痴呆、抑郁和焦虑。COVID-19患者报道的缺氧和脑血管疾病，特别是脑炎和中风，可能会产生永久性或至少长期的神经损害。也有研究表明，冠状病毒可以在CNS中持续存在，导致一些神经和组织病变。此外，报告显示，COVID-19患者出现认知投诉，特别是出院10至35天后，反映神经和精神疾病，如脑病、脑炎、精神病和类痴呆综合症；老年患者多发生脑血管事件。帕金森症是1918年流感大流行后首次描述的脑炎性瘫痪的晚期特征。近期研究发现，帕金森氏病患者的脑脊液中可以检测出抗新冠病毒抗体，暗示新冠病毒可能会导致延迟的神经退行性过程，但这一理论仍有待在COVID-19中进一步观察验证。
几项研究表明，在疾病发病6个月后，所有患者中有30-60％仍然出现症状，包括神经系统和精神疾病并发症，如脑出血、帕金森病、认知障碍和睡眠障碍。慢性COVID，特别是伴随着神经症状的慢性COVID越来越普遍，其影响尚不清楚，但据认为会产生长期后果和巨大的社会经济负担。
目前，其他冠状病毒感染的其他神经并发症也可能适用于SARS-CoV-2。然而，仍需要充分记录神经症状、了解免疫反应以及脑部感染的直接影响，才能更好地预测结果并防止SARS-CoV-2感染的长期影响。
动物模型
已经建立了几种体内动物模型来研究SARS-CoV-2感染的病理机制，包括小鼠、仓鼠，以及较少使用的雪貂和非人灵长类动物模型。小鼠本身不敏感于SARS-CoV-2复制，但通过表达人ACE2基因或转染小鼠表达人ACE2的腺病毒或腺病毒伴侣病毒，可以使小鼠对SARS-CoV-2感染敏感。虽然这些模型中ACE2在组织和细胞水平的表达与人类不同，但这些小鼠模型已被用于研究病毒复制和炎症诱导的脑损伤的影响。雪貂和非人灵长类动物的实验接种SARS-CoV-2一般会引起轻度呼吸道疾病，CNS入侵的证据较少，但这些模型可以揭示轻度SARS-CoV-2感染急性和后急性阶段脑的变化。仓鼠的实验接种会引起更严重的呼吸道疾病，病毒可以检测到肺外组织，包括CNS，研究发现在叙利亚仓鼠的CNS存在病毒RNA，以及炎症变化和神经血管系统的改变。最近发现，在Roborovski矮种仓鼠、同系仓鼠、表达人ACE2基因的转基因仓鼠和肥胖仓鼠中，SARS-CoV-2感染会导致更严重的疾病和系统性蔓延，包括病毒传播到CNS。
结论
已有证据表明，SARS-CoV-2会影响中枢神经系统（CNS）。从脑脊液中分离SARS-CoV-2、在嗅觉系统中的共定位、额叶SARS-CoV-2的超微结构证据、以及COVID-19患者的神经症状等都可以作为证据。虽然尚不清楚COVID-19的神经症状是否是由细胞因子风暴引起的神经炎症或某些大脑区域的感染引起的，但中枢神经系统和免疫系统的参与可能会导致长期的神经学后遗症，包括神经精神疾病的发展。因此，了解神经系统入侵的途径、中枢神经系统和外周神经系统参与程度以及病毒在神经系统中的传播时间，可以帮助我们更好地理解病理后果，从而提高对可能的神经系统后遗症的治疗诊断标准。
参考文献
[1]杨潭,王书芳,陈嫣,赵振.新型冠状病毒感染相关的神经系统表现及致病机制[J].中国感染与化疗杂志,2022,22(06):773-778.DOI:10.16718/j.1009-7708.2022.06.020.